Mijn vrouw en ik zijn met veel plezier ingegaan op de uitnodiging van Véronique Vrinds om een speciaal nummer van het tijdschrift “ Le Cœur & la Main ” te wijden aan het “ Projet 101 Génomes Marfan ” (hierna P101GM) van de “ Fondation 101 Génomes ” (hierna F101G).

P101GM is het resultaat van het werk van ABSM en zou in zijn huidige vorm zeker niet bestaan zonder de steun van Léon, Rémi, Yvonne, Lauriane en Véronique.

De cruciale rol van patiëntenverenigingen

Zoals veel ouders van kinderen met een zeldzame ziekte wilden we iets doen aan de diagnose van onze zoon. We wendden ons eerst tot de ABSM, die ons met open armen ontving en ons de kans gaf om de Belgische en vervolgens de Europese Marfan-gemeenschap te ontdekken via VASCERN.

In deze context raakten we geleidelijk geïnteresseerd in onderzoek naar het Marfan syndroom. We hebben gemerkt dat patiëntenorganisaties niet alleen patiënten en hun families ondersteunen, maar ook een essentiële rol spelen bij het bevorderen van onderzoek. Een communicerende en financierende rol, zoals die van de Amerikaanse Marfan organisatie(www.marfan.org), maar ook een rol van directe ondersteuning voor onderzoek, zoals die van de Franse Marfan Syndroom Vereniging(www.assomarfans.fr).

De bijdrage van de Franse vereniging aan het creëren van de UMD-FBN1 database heeft ons bijzonder aangesproken. UMD-FBN1 is een open access database die in 2003 werd gelanceerd en die onderzoekers van over de hele wereld in staat stelt om online (op het adres www.umd.be/FBN1/) een inventarisatie te raadplegen van 3044 pathogene mutaties in het FBN1-gen dat codeert voor het Fibrilline 1-eiwit op chromosoom 15, geïdentificeerd als de oorzaak van het Marfan-syndroom.

Deze unieke database voedt het werk van honderden wetenschappers over de hele wereld en wordt regelmatig geciteerd in de wetenschappelijke literatuur over het Marfan syndroom. Dit is een zeer belangrijk hulpmiddel dat al vele jaren onderzoek ondersteunt.

Naast de soms wat conventionele toespraken leek UMD-FBN1 ons een concreet bewijs van de cruciale rol die patiëntenverenigingen spelen in wetenschappelijke vooruitgang.

Terwijl we ons onderzoek voortzetten met de onschatbare hulp van Dr. Guillaume Smits, realiseerden we ons de beperkingen van UMD-FBN1 en identificeerden we al snel een leemte – of een leegte zoals Cécile Chabot het noemt – die de wetenschappelijke gemeenschap zo snel mogelijk wilde opvullen : toegang tot het genoom.

De genomica-revolutie

Het bleek dat Marfan-syndroomspecialisten graag toegang willen tot een soort “ geüpgradede ” versie van de UMD-FBN1 database, die niet alleen informatie zou bevatten over pathogene mutaties die zijn waargenomen op het FBN1-gen op chromosoom 15, maar ook informatie over alle genen op alle 23 chromosoomparen die het genoom van patiënten met het Marfan-syndroom vormen.

Dit betekent dat de database voor elke patiënt zou gaan van een ” letter „[1 ] gemuteerde ziekteverwekker naar… 3 miljard letters die het DNA van een heel genoom vertegenwoordigen !

Als deze toename van 3.000.000.000.000% van het beschikbare informatievolume in de database tot 2014 ondenkbaar was, is dat vandaag niet meer het geval, aangezien technologische en bio-informatische vooruitgang het nu mogelijk maakt om genomische informatie te verkrijgen voor een sequentiekost van ongeveer 1.000 euro en een datavolume van ongeveer 300 gigabyte.

Om de metafoor van de observatie van sterrenstelsels door Dr. Guillaume Smits in het interview dat u hierna zult lezen te gebruiken: met de technologische en bio-informatische evolutie van de afgelopen jaren zijn wetenschappers in zekere zin overgestapt van de observatietelescoop van Galilei naar de Hubble-telescoop! Dit heeft de overgang mogelijk gemaakt van genetica – de individuele studie van genen – naar genomica – de studie van alle genen en hun interacties.

Het is deze evolutie die Professor Paul Coucke “ technologische revolutie ” noemt.

En het zijn de voordelen van deze ” genomic revolution ” die we beschikbaar willen stellen aan wetenschappers die het Marfan syndroom bestuderen, om hen te helpen de ziekte beter te begrijpen. De ambitie is dat therapeuten dan ”  betere informatie en behandeling „, zoals professor Julie De Backer uitlegt.

Het genoom temmen

Het noemen van het genoom voedt vele fantasieën, die worden verergerd door die over de algoritmen die noodzakelijkerwijs betrokken zijn bij het verwerken van de buitengewone hoeveelheid gegevens die het genoom vertegenwoordigt.

Hoewel sommige angsten volkomen legitiem zijn, is het belangrijk om vooroordelen van feiten te scheiden. En P101GM maakt deel uit van deze poging om het genoom te ” temmen „.

Zoals Dr. Michel Verboogen aangeeft, floreren er nu wereldwijd een aantal initiatieven van deze strekking. Ze zijn te vinden in IJsland, Finland, Frankrijk, Estland, Canada, China, de Verenigde Staten, Dubai en het Verenigd Koninkrijk. Een van de meest ambitieuze initiatieven is het ”  Het 100.000 Genomes Project van het VK mobiliseert overheidsfinanciering voor een aantal zeldzame ziekten – waaronder het syndroom van Marfan – om het genoom te gebruiken voor diagnostiek en onderzoek[2].

Hoewel het Britse project als inspiratiebron diende voor de oprichting van de 101 Genomes Foundation, verschilt deze laatste in het feit dat haar actie in het huidige stadium uitsluitend gericht is op onderzoek naar het Marfan syndroom (P101GM) en dat ze uitsluitend afhankelijk is van particuliere financiering.

In België heeft het Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg (KCE) begin 2018 een rapport gepubliceerd waarin wordt gepleit voor de implementatie van een proefproject om de technologie, de kosten en de implicaties ervan beter te begrijpen voordat het voorbeeld wordt gevolgd van landen die vooruitgang boeken in de studie van het genoom[3]. In dit stadium begrijpen we dat het KCE suggereert dat een intermediaire technologie[4] moet worden gekozen en dat middelen prioritair moeten worden vrijgemaakt voor oncologie in de zorgfase[5] en om bij te dragen aan de diagnose van zeldzame ziekten in het algemeen. Het aspect van deelname aan de vooruitgang van het onderzoek wordt, volgens ons huidige begrip, in dit stadium nog niet volledig in overweging genomen.

Toch is het genoom het onderwerp van een intens debat in België en de minister van Volksgezondheid heeft de Koning Boudewijnstichting gevraagd om de publieke opinie over het genoom te peilen. Tegen deze achtergrond verwelkomde de Koning Boudewijnstichting ons initiatief, zoals uitgelegd door Patricia Lanssiers en Gerrit Rauws.

Op basis van haar kennis van het genoom in België stelde de Koning Boudewijnstichting voor om onze actie zo te structureren dat ze kon worden overgenomen voor andere zeldzame ziekten. Dit hebben we gedaan door het 101 Genomes Fund en de 101 Genomes Foundation op te richten, die ons in staat zullen stellen om genomische projecten op te zetten voor andere zeldzame ziekten, voortbouwend op de ervaring die is opgedaan met P101GM, zoals professor Anne De Paepe uitlegt.

Alle betrokkenen

Nog steeds in het kader van de opdracht van de Minister van Volksgezondheid, heeft de Koning Boudewijnstichting onlangs een zeer interessante brochure gepubliceerd met de titel “ Mijn DNA, iedereen betrokken? ”[6].

Zoals de titel al aangeeft, gaat deze brochure in op de kwestie van individuele verantwoordelijkheid in relatie tot het genoom en het daaruit voortvloeiende burgerschap van de mensheid. Deze vraag, die ook door Bruno Fonteyn werd gesteld, is bijzonder interessant.

Elk individu van wie het genoom is gesequenced, draagt bij aan een beter begrip van het menselijk genoom en de manier waarop de genen waaruit het is opgebouwd op elkaar inwerken.

Dit roept vragen op over de verantwoordelijkheid van elk individu om bij te dragen aan een beter begrip van de mensheid, zodat hij zichzelf en mogelijk ook anderen kan behandelen.

Een voorbeeld is het verhaal van Stephen Lyon Crohn die, als drager van een mutatie in het CCR5-gen, genetisch immuun was voor de meeste vormen van het AIDS-virus[7]. De toevallige ontdekking van deze mutatie en de effecten ervan hebben geleid tot de ontwikkeling van nieuwe medicijnen[8].

De genomics-revolutie heeft nieuwe mogelijkheden geopend voor het ontdekken van „nieuwe” ziekten. superhero genen ” en uit te breiden naar het gebied van zeldzame ziekten, zoals uitgelegd door Peter O’Donnell en Alisa Herero. Met andere woorden, het ontdekken van modificerende genen waarvan de werking het pathogene effect van een gemuteerd gen aan de oorsprong van een genetische ziekte tegengaat (of , omgekeerd, versterkt)[9].

In deze context is deelnemen aan het genoomavontuur een beetje als bloed doneren: het kan iemands leven redden en ook dat van onszelf.

Het genomische gegevenspaar / fenotypische gegevens

Eén essentieel punt blijft: de raadpleging van de 3 miljard basen (letters) die de genomische data vormen, is op zichzelf vrijwel nutteloos vanuit het perspectief dat ons interesseert[10].

Om echt bruikbaar te zijn en wetenschappelijke correlaties te kunnen vaststellen, moeten genoomgegevens worden gekoppeld aan gegevens die zo nauwkeurig, objectief en volledig mogelijk de waarneembare biologische kenmerken beschrijven van de persoon van wie het genoom is verzameld : dit zijn fenotypische gegevens.

Concreet betekent dit in het geval van P101GM dat onderzoekers alleen door de koppeling van ” genomic data / phenotypic data ” kunnen proberen om de precieze aard van elk gen en/of elke mutatie en hun interacties te ontdekken. En dat ze dan kunnen hopen de grote variabiliteit in het spectrum van aandoeningen bij het Marfan syndroom te begrijpen – zelfs vanuit een identieke mutatie – die ze op dit moment niet kunnen verklaren, zoals met name onderzoeker Aline Verstraeten heeft opgemerkt.

Deze kennis zal het mogelijk maken om patiënten beter te monitoren en te behandelen, zoals professor Catherine Boileau uitlegt, en om tegemoet te komen aan de zorgen van de families van patiënten, zoals de voorzitter van de ABSM, Véronique Vrinds, zei.

Persoonlijke gegevens beveiligen en anonimiseren

De 3 miljard letters waaruit genomische gegevens bestaan, zijn zonder een geschikte interface onbegrijpelijk voor ieder mens. Bovendien zijn deze gegevens vrijwel identiek – tot bijna 99 % – voor alle mensen. Voor het grootste deel is het daarom moeilijk om gegevens die door iedereen worden gedeeld als persoonsgegevens in strikte zin te beschouwen. Aan de andere kant bestaat er geen twijfel over dat de balans, verdronken in een zee van letters, zo specifiek voor ons is dat het simpelweg uniek is voor elk mens. Toegang tot deze balans – en tot het geheel waarvan het kan worden geïsoleerd – moet daarom anoniem en veilig zijn.

Fenotypische gegevens zijn ook lastig te verwerken, omdat het persoonlijke gegevens zijn die in feite overeenkomen met het volledige medische dossier van een individu. Deze fenotypische gegevens moeten daarom met dezelfde zorg behandeld worden als het medisch dossier van een persoon, dat beschikbaar zou worden gesteld aan onderzoekers.

Tegelijkertijd moet de link met genomische gegevens worden beschermd.

We hebben ons omringd met een team van juristen gespecialiseerd in gegevensbescherming om een juridisch kader op te zetten dat de veilige verwerking van patiëntgegevens garandeert, met absolute inachtneming van de geldende wetgeving. Hierna leest u de bijdragen van verschillende leden van ons team, zoals: Michael Lognoul, assistent aan de Universiteit van Namen (CRIDS); Bruno Fonteyn, advocaat bij de balie van Brussel, specialist in levenswetenschappen; en Cécile Chabot, juriste verantwoordelijk voor de implementatie van de “Algemene Verordening Gegevensbescherming” (AVG) in bedrijven.

Wat we doen en wat we niet doen

Om de kwestie van veilige toegang tot de genomische database / fenotypisch, die het P101GM wil opzetten, te begrijpen, is het essentieel om eerst te begrijpen wat we wel en niet doen.

Als onderdeel van P101GM heeft de 101 Genomes Foundation zich tot taak gesteld  te financieren:

• Volledige genoomsequentiebepaling van 101 patiënten bij wie genetisch het syndroom van Marfan is vastgesteld met behulp van de marktstandaardgold (momenteel Illumina 60-coverage technologie (WGS 60x)) ;
• Het opslaan van deze informatie in drie formaten (FastQ, BAM en VCF) gedurende 10 jaar ;
• Het opzetten van een bioinformaticaplatform om genomische gegevens te cross-referencen met de corresponderende fenotypische gegevens ;
• De integratie van fenotypische gegevens van 101 patiënten op het  platform;
• Toegang tot het platform en eventuele koppelingen met andere platforms beheren.

In dezelfde geest als UMD-FBN1 financiert de Stichting niet het werk van een bepaald onderzoeksteam, maar stelt zij een bron beschikbaar voor alle onderzoeksteams over de hele wereld, waardoor zij hun onderzoekskosten aanzienlijk kunnen verlagen en hun eigen onderzoek naar het Marfan syndroom sneller kunnen uitvoeren.

Eenvoudig gezegd zal het wetenschappelijk onderzoek worden uitgevoerd stroomafwaarts van het bioinformatica platform dat is opgezet als onderdeel van het P101GM. En het is al een ”   ! ” voor onderzoek, zoals uitgelegd door Lauriane Janssens, onderzoeker en voorzitter van het Europese Marfan Network.

Toegang

De verschillende toegangsniveaus worden beheerd door een specifiek Toegangscomité.

Gebaseerd op het GnomAD model zal het mogelijk zijn om een open-access zoekopdracht uit te voeren op genomische gegevens in onbewerkt formaat zonder enige koppeling met fenotypische gegevens.

Alle onderzoekscentra die onderzoek doen naar het Marfan syndroom krijgen op gemotiveerd verzoek toegang tot de gegevens met kruisverwijzingen.

Alle verzoeken om opnieuw contact op te nemen met leden van het cohort zullen via het Toegangscomité lopen.

Om de farmaceutische industrie aan te moedigen om te investeren in de ontwikkeling van nieuwe medicijnen voor mensen met het Marfan syndroom, zal er ook een vorm van beveiligde toegang onder licentie worden opgezet om de ontwikkeling van het hulpmiddel te helpen financieren.

Parallel onderzoek

Onderzoek in verband met de implementatie van P101GM heeft al enkele interessante elementen aan het licht gebracht waaraan het team van Dr. Guillaume Smits van hetInteruniversitair Instituut voor Bio-informatica in Brussel ((IB)²) werkt en die we graag tot een goed einde zien komen.

Vragen met betrekking tot de harmonisatie en objectivering van fenotypische gegevens om de database te voeden, brachten ons in contact met Grégoire Vincke van het bedrijf Cytomine om de mogelijkheden te onderzoeken die algoritmen zouden kunnen bieden voor het vastleggen van aortametingen van patiënten en hun evolutie.

We hebben ontdekt dat de meest gebruikte genetische techniek in België momenteel niet in alle gevallen een genetische diagnose van Marfan mogelijk maakt en dat het gebruik van whole genome sequencing (WGS) een einde zou kunnen maken aan de diagnostische odyssee van de betrokken patiënten. Over het algemeen leiden onze eigen ervaring en de ontmoeting met verschillende families ons tot de conclusie dat het gebruik van WGS-technologie de diagnostische odyssee[11] aanzienlijk zou kunnen verkorten, naast het voeden van onderzoeksprogramma’s. In dit perspectief hopen we P101GM succesvol af te ronden en de bevoegde overheidsinstanties te voorzien van wat we hebben geleerd om hun overwegingen met betrekking tot het gebruik van het genoom te voeden.

De tijd is gekomen…

Toen we het genoom en de behoeften van onderzoekers ontdekten, vroegen we ons af waarom het model dat we met P101GM probeerden op te zetten nog niet bestond. Wanneer we de P101GM presenteren, komt deze vraag bijna systematisch naar boven. En we hebben nog steeds geen bevredigend antwoord.

Een van de weinige antwoorden die we hebben, kregen we van een van de (vele) artsen die onze kleine jongen volgt, toen hij ons uitlegde dat de obstakels zo talrijk waren[12] dat de enige echte doorbraken die waren die door patiëntenverenigingen werden gedragen.

Ons lot en dat van onze kinderen ligt in onze handen. Als wij niet voor hen vechten en de artsen helpen die hen proberen te behandelen, zal niemand dat doen.

Professor Guillaume Jondeau drukte dit heel goed uit toen hij de transformatie beschreef van ” een drama in een creatieve kracht „. En dat lijkt ook mevrouw Stéphanie Delaunay, voorzitter van de Franse Marfans Vereniging, heel goed begrepen te hebben als ze uitlegt dat de P101GM ”  een verenigd project voor patiëntenverenigingen „Marfan.

In zijn commentaar op het artikel van Dessie en Laurens, bevestigt Professor Bart Loeys dat hij niet kan wachten om ermee aan de slag te gaan, want: “ De genetica heeft de afgelopen jaren een ware technologische revolutie doorgemaakt en ” volgens hem “ is de tijd gekomen om deze technologie te gebruiken om de genetische verklaringen voor de klinische variaties tussen Marfan-patiënten te ontdekken ”.

Het doel van F101G via P101GM is om onderzoekers zoals professor Bart Loeys te helpen hun werk 10 jaar vooruit te helpen door het genoom te temmen en te gebruiken om patiënten met zeldzame ziekten te helpen.

“ De toekomst blijft onzeker en spannend ” zoals Dessie, de moeder van Sam, concludeert.

Romain Alderweireldt
Fondation 101 Génomes

[1]       De ” letters ” in kwestie zijn de beroemde nucleïnebasen A (Adenine), C (Cytosine), G (Guanine) en T (Thymine) waarmee het genoom is geschreven.

[2]       De voormalige Britse premier David Cameron, wiens zoontje Ivan leed aan een zeldzame ziekte, was een van de mensen achter het project.

[3]       KCE, ” Het gebruik van whole genome sequencing in de klinische praktijk : uitdagingen en organisatorische overwegingen voor België ” beschikbaar op de website van het KCE op https://kce.fgov.be/en/the-use-of-whole-genome-sequencing-in-clinical-practice-challenges-and-organisational-considerations

[4]       Dit is geen Whole Genome Sequencing (WGS), maar Whole Exome Sequencing (WES). Het is zeker een interessante bron, maar helaas voldoet het niet aan de gouden standaard van vandaag.

[5]       Met andere woorden, om te helpen bij het identificeren van de meest geschikte therapie voor de behandeling van patiënten.

[6]      Beschikbaar op : https: //www.kbs-frb.be/fr/Activities/Publications/2018/20180704PP

[7]      Lees het verhaal van Stephen Lyon Crohn in ” The Lancet ” : https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(13)62279-5/fulltext.

[8]      Bijvoorbeeld maraviroc .

[9]      De bevindingen van het ” Resilience Project „, waarbij 13 ogenschijnlijk gezonde volwassen personen werden geïdentificeerd die drager waren van pathogene mutaties die ertoe hadden moeten leiden dat ze ernstige zeldzame ziekten ontwikkelden die zich normaal gesproken in de kindertijd ontwikkelen, zijn interessant om te lezen (CHEN R. et al., ” Analysis of 589,306 genomes identifies individuals resilient to severe Mendelian childhood diseases „, Nature Biotechnology, 34, 531-538 (2016) doi:10.1038/nbt.3514, Ontvangen 29 juli 2015 Geaccepteerd 12 februari 2016 Gepubliceerd online 11 april 2016. Beschikbaar op : https: //www.nature.com/nbt/journal/v34/n5/pdf/nbt.3514.pdf ).

[10]      Genomische informatie zonder fenotype kan echter nuttig zijn op andere gebieden, bijvoorbeeld bij het bestuderen van mutatiefrequenties in de populatie (controledatabase), migratiegeschiedenis, evolutionaire analyse, enz.

[11]      Dit is ook de observatie die in Zwitserland is gedaan door de ” Stiftung für Menschen mit seltenen Krankheiten | Foundation for People with Rare Diseases ” in Zürich, die nu systematisch WGS-sequencing gebruikt om zo snel mogelijk een betrouwbare diagnose te stellen.

[12]      En de complexiteit van het institutionele systeem van ons land helpt niet echt, volgens deze beoefenaar.

Dit bericht is ook beschikbaar in: