Zeldzame genetische ziekten, zoals het Marfan syndroom, zijn lange tijd een verwaarloosd gebied in de geneeskunde geweest. Omdat ze zo zeldzaam zijn, is de kennis en interesse van de medische wereld vaak ontoereikend, waardoor veel patiënten een lange periode van onderzoek moeten doormaken om een nauwkeurige diagnose, follow-up en mogelijke behandeling te krijgen. Vanwege het kleine aantal patiënten zijn farmaceutische bedrijven over het algemeen niet geïnteresseerd in investeringen in onderzoek dat tot betere behandelingen zou kunnen leiden.

De toegenomen aandacht voor zeldzame ziekten door de wetenschappelijke en medische gemeenschap en, meer recentelijk, door nationale en Europese politieke besluitvormers, is voornamelijk te danken aan patiëntenorganisaties die zich hebben gerealiseerd dat ze zelf voor hun zaak moeten opkomen. De aanzienlijke vooruitgang in wetenschappelijke kennis en de hernieuwde belangstelling voor deze zeldzame ziekten zijn dan ook grotendeels te danken aan initiatieven van patiënten en hun families. Ze hebben hard gewerkt om de communicatie en kennis over zeldzame ziekten te verbeteren en om grootschalige fondsenwervingsinitiatieven te lanceren om de financiële middelen bij elkaar te krijgen die nodig zijn om onderzoek te ondersteunen. In dit opzicht zijn de patiëntenverenigingen voor het Marfan syndroom voorbeeldig, met onder andere de ABSM in België en de Franse en Amerikaanse Marfan verenigingen die zich al jaren met toewijding en efficiëntie inzetten om de betrokken wetenschappers en clinici te ondersteunen.

Patiënten met het Marfan syndroom lopen een verhoogd risico op ernstige cardiovasculaire complicaties die leiden tot vroegtijdig overlijden. Hoewel de levensverwachting de afgelopen jaren aanzienlijk is verbeterd dankzij nauwkeurigere en snellere diagnosemethoden en de mogelijkheid van preventieve operaties aan de aorta, is er momenteel geen adequate medicatie om de ernstige complicaties van de ziekte te voorkomen, behandelen of genezen, laat staan te voorkomen. Er is grote vooruitgang geboekt bij het diagnosticeren en bepalen van de genetische afwijking die verantwoordelijk is voor : het is een mutatie in het gen dat codeert voor fibrilline-1, een eiwit dat onder andere belangrijk is voor de vorming van het bindweefsel dat de aortawand ondersteunt. Tegenwoordig zijn er veel fibrilline-1 mutaties bekend en moleculair onderzoek bij de diagnose van een verdacht geval van Marfan syndroom is bijna standaard geworden. De ontdekking van het verantwoordelijke gen en de veranderingen daarin verklaarde echter niet de grote variabiliteit in de ernst van de klinische verschijnselen, een variabiliteit volgens welke patiënten, zelfs die met dezelfde fibrilline-1-mutatie – een grote variabiliteit in de ernst van de klinische verschijnselen vertonen. zowel binnen dezelfde familie als tussen verschillende families – vertonen aanzienlijke verschillen in de aard en ernst van klinische symptomen, complicaties en levensverwachting. Waarom heeft de ene patiënt een levensbedreigende aortadilatatie en de andere een milde hartklepverzakking ? Waarom lijdt de ene patiënt aan ernstige oogproblemen en de andere slechts aan lichte bijziendheid ? En waarom zijn skeletafwijkingen zo variabel ? Zijn bepaalde erfelijke en/of omgevingsfactoren beschermend en andere verergerend ?

De buitengewone ontwikkelingen die we momenteel meemaken op het gebied van gentechnologie (waaronder whole genome sequencing) en bio-informatica bieden ongekende mogelijkheden om nieuwe onderzoeksstrategieën te ontdekken die kunnen leiden tot een antwoord op deze vragen.

Romain en Ludivine Alderweireldt, ouders van Aurélien die lijdt aan het Marfan syndroom, begrijpen dit heel goed. Gedreven door een uitzonderlijke motivatie en vastberadenheid om een kwantumsprong te maken van ” 10 jaren „Op deze manier geven ze hun zoon – en met hem de hele Marfan-gemeenschap – de kans om een echte bijdrage te leveren aan het wetenschappelijk onderzoek naar het Marfan syndroom. – Met de steun van de Koning Boudewijnstichting richtten ze hun 101 Genomes Foundation op om de nodige fondsen te werven (fondsenwerving).

Met het 101 Marfan Genomes project willen ze een bioinformatica platform bieden met zeer nauwkeurige klinische en genomische gegevens van een cohort van 101 Marfan patiënten met verschillende klinische profielen en ernst van de symptomen. Dit platform kan op gerechtvaardigd verzoek worden geraadpleegd en gebruikt door alle betrokken onderzoekers over de hele wereld. Door fenotypische en genomische databases met elkaar te vergelijken, hopen ze de ” modifier genes ” te identificeren die de klinische variabiliteit bepalen, mogelijk door een ” protective ” of ” aggravating ” effect, en zo kunnen leiden tot de ontdekking van nieuwe geneesmiddelen of behandelingen die ernstige complicaties kunnen voorkomen.

Het project is stimulerend en zeer ambitieus en, zoals bij al het innovatieve en originele onderzoek, is de uitkomst niet voorspelbaar. Het zal zeker leiden tot nieuwe ontdekkingen die niet alleen nuttig zullen zijn voor het Marfan syndroom, maar ook voor vele andere genetische ziekten.

Romain en Ludivine hebben een multidisciplinair team van vooraanstaande klinische en genetische experts op het gebied van het Marfan syndroom in België en Parijs bij elkaar gebracht, evenals experts op het gebied van moleculaire biologie en bio-informatica. Ze omringen zich ook met juridische en ethische expertise van onschatbare waarde. De gekozen onderzoeksstrategie is uniek, bouwt voort op reeds interessante voorlopige resultaten en maakt gebruik van de nieuwste en meest effectieve technieken voor het analyseren van het volledige genoom. Daarnaast zal er speciale aandacht worden besteed aan de registratie van nauwkeurige klinische gegevens, een van de moeilijkste en meest delicate aspecten en daarom vaak de zwakste schakel in dit soort onderzoeksinitiatieven. Tot slot zal dit project dankzij de opgebouwde relaties kunnen worden afgestemd op belangrijke Europese initiatieven, zoals het European Reference Network (ERN), en onder de aandacht worden gebracht van grote internationale consortia die zich richten op het syndroom van Marfan en aorta-aneurysma’s, zoals het Montalcino Aortic Consortium (MAC).

Het enthousiasme en de motivatie van Romain en Ludivine maken het 101 Genomes project tot een uniek en ongekend voorbeeld van betrokkenheid van patiënten bij wetenschappelijk onderzoek. Ze zijn een fantastisch model en een inspiratiebron voor vele andere zeldzame ziekten ! Zij verdienen al onze steun, respect en bewondering !

Anne De Paepe
Voorzitter van het Directiecomité van het 101 Genoom Fonds van de Koning Boudewijnstichting
Hoogleraar humane genetica en rector van de Universiteit Gent