Mi esposa y yo estuvimos encantados de aceptar la invitación de Véronique Vrinds para preparar un número especial de la revista« Le Cœur & la Main » dedicado al« Projet 101 Génomes Marfan » (en adelante P101GM) de la« Fondation 101 Génomes » (en adelante F101G).

El P101GM es fruto del trabajo de la ABSM y, sin duda, no existiría en su forma actual sin el apoyo de Léon, Rémi, Yvonne, Lauriane y Véronique.

El papel crucial de las asociaciones de pacientes

Como muchos padres de niños con una enfermedad rara, queríamos hacer algo con el diagnóstico de nuestro hijo. Primero nos dirigimos a la ABSM, que nos recibió con los brazos abiertos y nos dio la oportunidad de descubrir la comunidad belga y luego la europea de Marfan a través de VASCERN.

En este contexto, nos fuimos interesando poco a poco por la investigación del síndrome de Marfan. Hemos descubierto que, además de apoyar a los pacientes y sus familias, las organizaciones de pacientes desempeñan un papel esencial en el avance de la investigación. Un papel de comunicación y financiación, como el que desempeña la organización americana de Marfan(www.marfan.org), pero también un papel de apoyo directo a la investigación, como el que desempeña la Asociación Francesa del Síndrome de Marfan(www.assomarfans.fr).

Nos interesó especialmente la contribución de la Asociación Francesa a la creación de la base de datos UMD-FBN1. UMD-FBN1 es una base de datos de acceso abierto lanzada en 2003 que permite a investigadores de todo el mundo consultarla en línea (en la siguiente dirección www.umd.be/FBN1/) un inventario de 3044 mutaciones patogénicas en el gen FBN1 que codifica la proteína fibrilina 1 en el cromosoma 15, identificado como causante del síndrome de Marfan.

Esta base de datos única alimenta el trabajo de cientos de científicos de todo el mundo y se cita regularmente en la literatura científica sobre el síndrome de Marfan. Se trata de una herramienta muy importante que lleva muchos años apoyando la investigación.

Más allá de los discursos, a veces un tanto convencionales, UMD-FBN1 nos pareció una prueba concreta del papel crucial que desempeñan las asociaciones de pacientes en los avances científicos.

A medida que avanzábamos en nuestra investigación con la inestimable ayuda del Dr. Guillaume Smits, nos dimos cuenta de las limitaciones del UMD-FBN1 y rápidamente identificamos una laguna – o un vacío, como lo llama Cécile Chabot – que la comunidad científica quería llenar lo antes posible : el acceso al genoma.

La revolución genómica

Se ha sabido que los especialistas en el síndrome de Marfan reclaman el acceso a una versión de la enfermedad que sea, de alguna manera, «más eficaz». actualizado «La base de datos UMD-FBN1 no sólo contendría información relativa a las mutaciones patogénicas observadas en el único gen FBN1 afectado en el cromosoma 15, sino que también contendría información observada en todos los genes de los 23 pares de cromosomas que componen el genoma de los pacientes con síndrome de Marfan.

Esto significa que, para cada paciente, la base de datos pasaría de un patógeno mutado » letra «[1 ] a… ¡3.000 millones de letras que representan el ADN de todo un genoma !

Si este aumento de 3.000.000.000.000 % del volumen de información disponible en la base de datos era impensable hasta 2014, hoy ya no lo es, pues los avances tecnológicos y bioinformáticos permiten obtener información genómica por un coste de secuenciación de unos 1.000 euros y un volumen de datos de unos 300 gigabytes.

Para utilizar la metáfora de la observación de las galaxias por el Dr Guillaume Smits en la siguiente entrevistaCon los avances tecnológicos y bioinformáticos de los últimos años, los científicos han pasado, en cierto modo, del telescopio de Galileo al telescopio Hubble. ¡! Esto ha llevado a la transición de la genética a – el estudio individual de los genes – a la genómica – el estudio de todos los genes y sus interacciones.

Es este desarrollo el que el profesor Paul Coucke describe como« revolución tecnológica  «.

Y son los beneficios de esta «revolución genómica   » los que queremos poner a disposición de los científicos que estudian el síndrome de Marfan, para ayudarles a comprender mejor la enfermedad. El objetivo es que los terapeutas puedan » mejor información y mejor tratamiento «, como explica la profesora Julie De Backer.

Domar el genoma

La mención del genoma alimenta muchas fantasías, a las que se suman las relativas a los algoritmos que necesariamente intervienen en el tratamiento del extraordinario volumen de datos que representa el genoma.

Aunque algunos temores son perfectamente legítimos, es importante separar los prejuicios de los hechos. Y el P101GM forma parte de este intento de » domesticar » el genoma.

Como señala el Dr. Michel Verboogen, en todo el mundo están floreciendo iniciativas en este sentido. Se pueden encontrar en Islandia, Finlandia, Francia, Estonia, Canadá, China, Estados Unidos, Dubai y el Reino Unido. Una de las iniciativas más ambiciosas es el » El Proyecto 100.000 Genomas del Reino Unido está movilizando financiación gubernamental para una serie de enfermedades raras – incluido el síndrome de Marfan – con el fin de utilizar el genoma con fines de diagnóstico e investigación[2].

Si bien el proyecto británico sirvió de fuente de inspiración para la creación de la Fundación 101 Genomas, esta última se diferencia en que, en la fase actual, su acción se centra únicamente en la investigación del síndrome de Marfan (P101GM) y en que depende exclusivamente de financiación privada.

En Bélgica, en el ámbito institucional, el Centro Federal de Especialización en Asistencia Sanitaria (KCE) publicó un informe a principios de 2018 en el que pedía un proyecto piloto para comprender mejor la tecnología, sus costes e implicaciones antes de seguir el ejemplo de las naciones que avanzan en el estudio del genoma[3]. En esta fase, entendemos que el KCE sugiere que se mantenga una tecnología intermedia[4 ] y que se liberen recursos prioritariamente para la oncología en fase asistencial[5] y para participar en el diagnóstico de las enfermedades raras en general. A nuestro entender, el aspecto de la participación en el avance de la investigación aún no se tiene plenamente en cuenta en esta fase.

Sin embargo, el genoma es objeto de un intenso debate en Bélgica, y el Ministro de Sanidad ha pedido a la Fundación Rey Balduino que realice una encuesta de opinión pública sobre el genoma. En este contexto, la Fundación Rey Balduino acogió favorablemente nuestra iniciativa, como explicaron Patricia Lanssiers y Gerrit Rauws.

Basándose en su conocimiento del genoma en Bélgica, la Fundación Rey Balduino nos sugirió que estructuráramos nuestra acción de forma que pudiera reproducirse para otras enfermedades raras. Esto es lo que hemos hecho creando el Fondo 101 Genomas y la Fundación 101 Genomas, que nos permitirán poner en marcha proyectos genómicos para otras enfermedades raras, aprovechando la experiencia adquirida con el P101GM, como explica la profesora Anne De Paepe.

Todos los interesados

También en el marco de la misión que le ha confiado el Ministro de Sanidad, la Fundación Rey Balduino ha publicado recientemente un folleto muy interesante titulado« Mi ADN, todos los interesados ? «[6].

Como sugiere su título, este folleto aborda la cuestión de la responsabilidad individual en relación con el genoma y la consiguiente ciudadanía de la humanidad. Esta cuestión, también planteada por Bruno Fonteyn, es especialmente interesante.

Cada individuo cuyo genoma se secuencia contribuye a comprender mejor el genoma humano y la forma en que los genes que lo componen interactúan entre sí.

Esto plantea cuestiones sobre la responsabilidad de cada individuo de contribuir a una mejor comprensión de la humanidad, para tratarse a sí mismo y posiblemente también a los demás.

Un ejemplo es la historia de Stephen Lyon Crohn que, como portador de una mutación en el gen CCR5, era genéticamente inmune a la mayoría de las formas del virus del sida[7]. El descubrimiento fortuito de esta mutación y sus efectos ha conducido al desarrollo de nuevos fármacos[8].

La revolución genómica ha abierto nuevas posibilidades para descubrir «nuevas» enfermedades. genes de superhéroes » y ampliarlo al campo de las enfermedades raras, como explican Peter O’Donnell y Alisa Herero. En otras palabras, descubrir genes modificadores cuya acción contrarreste (o , por el contrario, amplifique) el efecto patógeno de un gen mutado en el origen de una enfermedad genética[9].

En este contexto, participar en la aventura del genoma es un poco como donar sangre: puede salvar la vida de alguien y también la nuestra.

El par de datos genómicos / datos fenotípicos

Queda un punto esencial : consultar los 3.000 millones de bases (letras) que componen los datos genómicos es prácticamente inútil desde el punto de vista que nos interesa.
[10]
.

Para que sean realmente útiles y permitan establecer correlaciones científicas, los datos genómicos deben ir acompañados de datos que describan de la forma más precisa, objetiva y completa posible los rasgos biológicos observables de la persona cuyo genoma se recoge : son los datos fenotípicos.

Concretamente, en el caso del P101GM, sólo disponiendo del binomio » datos genómicos / datos fenotípicos » podrán los investigadores intentar descubrir la naturaleza precisa de cada gen y/o de cada mutación y sus interacciones. Y que entonces podrán esperar comprender la gran variabilidad del espectro de trastornos del síndrome de Marfan – incluso a partir de una mutación idéntica – que no pueden explicar en la actualidad, como ha observado, en particular, la investigadora Aline Verstraeten.

Estos conocimientos permitirán controlar y tratar mejor a los pacientes, como explica la profesora Catherine Boileau, y responder a las preocupaciones de sus familiares, como ha expresado la Presidenta de la ABSM, Véronique Vrinds.

Protección y anonimización de datos personales

Los 3.000 millones de letras que componen los datos genómicos son ininteligibles para cualquier ser humano sin una interfaz adecuada. Es más, estos datos son prácticamente idénticos – a casi el 99 % – para todos los seres humanos. Por lo tanto, es difícil considerar que los datos compartidos por todos sean datos personales en sentido estricto. Por otra parte, no cabe duda de que el equilibrio, ahogado en un mar de letras, nos es tan propio que es sencillamente único para cada ser humano. El acceso a este balance – y al conjunto del cual puede aislarse – debe ser, por tanto, anónimo y seguro.

Los datos fenotípicos también son difíciles de tratar, ya que se trata de datos personales que, de hecho, corresponden al expediente médico completo de un individuo. Por tanto, estos datos fenotípicos deben tratarse con el mismo cuidado que el expediente médico de una persona, que se pondría a disposición de los investigadores.

Al mismo tiempo, debe protegerse el vínculo con los datos genómicos.

Nos hemos rodeado de un equipo de abogados especializados en temas de protección de datos personales para establecer un marco jurídico que garantice el tratamiento seguro de los datos de los pacientes en pleno cumplimiento de la legislación vigente. A continuación encontrará las contribuciones de varios miembros de nuestro equipo, entre ellos : Michael Lognoul, asistente en la Universidad de Namur (CRIDS) Bruno Fonteyn, abogado del Colegio de Abogados de Bruselas especializado en temas de ciencias de la vida, y Cécile Chabot, abogada encargada de la transposición del Reglamento General de Protección de Datos (RGPD) en las empresas.

Lo que hacemos y lo que no hacemos

Para entender la cuestión del acceso seguro a la base de datos genómicos cruzados / fenotípica que el P101GM pretende establecer, es esencial entender primero lo que estamos haciendo y lo que no estamos haciendo.

En el marco del P101GM, la Fundación 101 Genomas se ha propuesto financiar :

• Secuenciación genómica completa de 101 pacientes diagnosticados genéticamente de síndrome de Marfan utilizando el estándar del mercado dorado (actualmente tecnología Illumina de 60 coberturas (WGS 60x)) ;
• Almacenamiento de esta información en tres formatos (FastQ, BAM y VCF) durante 10 años ;
• Creación de una plataforma bioinformática para cruzar datos genómicos con los correspondientes datos fenotípicos ;
• La integración de los datos fenotípicos de 101 pacientes en la plataforma ;
• Gestionar el acceso a la plataforma y los posibles enlaces con otras plataformas.

Con el mismo espíritu que UMD-FBN1, la Fundación no financia el trabajo de un equipo de investigación concreto, sino que pone un recurso a disposición de todos los equipos de investigación del mundo, permitiéndoles reducir sustancialmente sus costes de investigación y llevar a cabo sus propias investigaciones sobre el síndrome de Marfan con mayor rapidez.

En pocas palabras, la investigación científica se llevará a cabo a partir de la plataforma bioinformática creada en el marco del P101GM. Y ya es un »  ! » a la investigación, como explica Lauriane Janssens, investigadora y Presidenta de la Red Europea de Marfan.

Acceda a

Los distintos niveles de acceso serán gestionados por un Comité de Acceso específico.

Basándose en el modelo GnomAD, será posible realizar una búsqueda de libre acceso en datos genómicos en formato bruto sin ningún vínculo con los datos fenotípicos.

El acceso a los datos cruzados se pondrá a disposición de todos los centros de investigación que estudien el síndrome de Marfan previa solicitud razonada.

Cualquier solicitud para volver a ponerse en contacto con miembros de la cohorte se canalizará a través del Comité de Acceso.

Para animar a la industria farmacéutica a invertir en el desarrollo de nuevos medicamentos para las personas con síndrome de Marfan, también se creará una forma de acceso seguro bajo licencia para ayudar a financiar el desarrollo de la herramienta.

Investigación paralela

Las investigaciones relacionadas con la aplicación del P101GM ya han sacado a la luz algunos elementos interesantes en los que está trabajando el equipo del Dr. Guillaume Smits en elInstituto Interuniversitario de Bioinformática de Bruselas ((IB)²) y que estamos deseosos de ver materializados.

Las cuestiones relativas a la armonización y objetivación de los datos fenotípicos para la base de datos nos llevaron a ponernos en contacto con Grégoire Vincke, de la empresa Citomina examinar las posibilidades que podrían ofrecer los algoritmos para registrar las mediciones de las aortas de los pacientes y su evolución.

Descubrimos que la técnica genética más utilizada actualmente en Bélgica no permite realizar un diagnóstico genético de Marfan en todos los casos, y que el uso de la secuenciación del genoma completo (WGS) podría poner fin a la odisea diagnóstica de los pacientes afectados por este problema. En general, nuestra propia experiencia y la de varias familias nos lleva a creer que el uso de la tecnología WGS podría acortar significativamente la odisea del diagnóstico.[11] así como alimentar los programas de investigación. Con esto en mente, esperamos poder llevar el P101GM a buen puerto y poner lo que hemos aprendido a disposición de las autoridades públicas competentes para que informen sus reflexiones sobre el uso del genoma.

Ha llegado el momento…

Cuando descubrimos el genoma y las necesidades de los investigadores, nos preguntamos por qué aún no existía el modelo que intentábamos implantar con el P101GM. Cuando presentamos el P101GM, esta pregunta surge casi sistemáticamente. Y seguimos sin tener una respuesta satisfactoria.

Una de las pocas respuestas que tenemos nos la dio uno de los (muchos) médicos que siguen a nuestro pequeño, cuando nos explicó que había tantos obstáculos que superar
[12]
que el único progreso real lo hacían las asociaciones de pacientes.

Nuestro destino y el de nuestros hijos está en nuestras manos. Si no luchamos por ellos y ayudamos a los médicos que intentan tratarlos, nadie lo hará.

El profesor Guillaume Jondeau lo expresó muy bien cuando describió la transformación de » un drama en una fuerza creativa «. Y esto es también lo que parece haber entendido muy bien la Sra. Stéphanie Delaunay, Presidenta de la Asociación Francesa de Marfans, cuando explica que el P101GM es » un proyecto unificador para las asociaciones de pacientes «Marfan.

En su comentario sobre el artículo de Dessie y Laurens, el profesor Bart Loeys confirma que está impaciente por empezar porque : » La genética ha experimentado una auténtica revolución tecnológica en los últimos años y » que en su opinión» ha llegado el momento de utilizar esta tecnología para descubrir las explicaciones genéticas de las variaciones clínicas entre los pacientes de Marfan «.

El objetivo de la F101G a través de la P101GM es ayudar a investigadores como el profesor Bart Loeys a avanzar 10 años en su trabajo domesticando el genoma y utilizándolo para ayudar a los pacientes que padecen enfermedades raras.

«  El futuro sigue siendo incierto y apasionante «, concluye Dessie, la madre de Sam.

Romain Alderweireldt
Fundación 101 Genomas

[1]       Las » letras » en cuestión son las famosas bases nucleicas A (Adenina), C (Citosina), G (Guanina) y T (Timina) con las que está escrito el genoma.

[2]       El ex Primer Ministro británico David Cameron, cuyo hijo Ivan padece una enfermedad rara, fue uno de los impulsores del proyecto.

[3]       KCE, » El uso de la secuenciación del genoma completo en la práctica clínica : retos y consideraciones organizativas para Bélgica » disponible en el sitio web de KCE en https://kce.fgov.be/en/the-use-of-whole-genome-sequencing-in-clinical-practice-challenges-and-organisational-considerations

[4]       No se trata de la secuenciación del genoma completo (WGS), sino de la secuenciación del exoma completo (WES). Sin duda es un recurso interesante, pero desgraciadamente no se corresponde con la norma de oro actual.

[5]       En otras palabras, ayudar a identificar la terapia más adecuada para tratar a los pacientes.

[6]      Disponible en : https: //www.kbs-frb.be/fr/Activities/Publications/2018/20180704PP

[7]      Lea la historia de Stephen Lyon Crohn en » The Lancet » : https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(13)62279-5/fulltext.

[8]      Por ejemplo, maraviroc .

[9]      Es interesante leer las conclusiones del » Resilience Project «, que identificó a 13 individuos adultos aparentemente sanos que eran portadores de mutaciones patógenas que deberían haberles hecho desarrollar enfermedades raras graves que normalmente se desarrollan en la infancia (CHEN R. et al., » Analysis of 589,306 genomes identifies individuals resilient to severe Mendelian childhood diseases «, Nature Biotechnology, 34, 531-538 (2016) doi:10.1038/nbt.3514, Recibido el 29 de julio de 2015 Aceptado el 12 de febrero de 2016 Publicado en línea el 11 de abril de 2016. Disponible en : https: //www.nature.com/nbt/journal/v34/n5/pdf/nbt.3514.pdf ).

[10]      Sin embargo, la información genómica sin fenotipo puede ser útil en otros ámbitos, por ejemplo al estudiar las frecuencias de mutación en la población (base de datos de control), la historia migratoria, el análisis evolutivo, etc.

[11]      Esta es también la observación realizada en Suiza por el » Stiftung für Menschen mit seltenen Krankheiten  |  Foundation for People with Rare Diseases » en Zúrich, que ahora utiliza sistemáticamente la secuenciación WGS para realizar un diagnóstico fiable lo antes posible.

[12]      Y la complejidad del sistema institucional de nuestro país no ayuda en nada, según este profesional.

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