C’est avec plaisir que ma femme et moi avons répondu à l’invitation de Véronique Vrinds de préparer un numéro spécial du journal « Le Cœur & la Main » consacré au « Projet 101 Génomes Marfan » (ci-après P101GM) de la « Fondation 101 Génomes » (ci-après F101G).

Le P101GM découle de l’action de l’ABSM et il n’existerait certainement pas dans sa forme actuelle sans le soutien notamment de Léon, Rémi, Yvonne, Lauriane et Véronique.

Le rôle crucial des associations de patients

Comme beaucoup de parents d’enfants atteints d’une maladie rare, nous avons voulu faire quelque chose suite à l’annonce du diagnostic de notre fils. Nous nous sommes tout d’abord tournés vers l’ABSM qui nous a accueilli à bras ouverts et nous a permis de découvrir la communauté Marfan belge puis européenne par le biais du VASCERN.

Dans ce cadre, nous nous sommes progressivement intéressés à la recherche consacrée au syndrome de Marfan. Nous avons constaté qu’en plus du soutien aux patients et à leurs proches, les associations de patients jouent un rôle essentiel dans l’avancée de la recherche. Un rôle de communication et de financement comme celui joué par l’organisation Marfan américaine (www.marfan.org) mais aussi un rôle de soutien direct à la recherche comme celui assumé par l’Association Française du syndrome de Marfan (www.assomarfans.fr).

La contribution de l’Association française à la mise en place de la base de données UMD-FBN1 nous a particulièrement interpellés. UMD-FBN1 est une base de données libre d’accès lancée en 2003 qui permet aux chercheurs du monde entier de consulter en ligne (à l’adresse www.umd.be/FBN1/) un inventaire de 3044 mutations pathogènes du gène FBN1 codant pour la protéine Fibrilline 1 sur le chromosome 15, identifiées comme étant à l’origine du syndrome de Marfan.

Cette base de données unique en son genre alimente les travaux de centaines de scientifiques à travers le monde et est régulièrement citée dans la littérature scientifique consacrée au syndrome de Marfan. Il s’agit d’un outil très important qui accompagne la recherche depuis de nombreuses années.

Au-delà des discours parfois un peu convenus, UMD-FBN1 nous est apparue comme une des preuves concrètes du rôle crucial joué par les associations de patients dans les avancées scientifiques.

En continuant nos recherches avec l’aide précieuse du Docteur Guillaume Smits, nous avons ensuite pris la mesure des limites d’UMD-FBN1 et rapidement identifié un manque – ou un vide comme le qualifie Cécile Chabot – que la communauté scientifique souhaitait pouvoir combler au plus vite : l’accès au génome.

La révolution génomique

Il est ainsi apparu que les spécialistes du syndrome de Marfan appellent de leurs vœux l’accès à une version en quelque sorte « upgradée » de la base de données UMD-FBN1 qui ne contiendrait pas uniquement les informations relatives aux mutations pathogènes observées sur le seul gène FBN1 atteint du chromosome 15 mais qui contiendrait les informations observées sur tous les gènes sur toutes les 23 paires de chromosomes qui composent le génome des patients atteints du syndrome de Marfan.

Ce qui implique que, pour chaque patient, la base de données passerait d’une « lettre »[1] mutée pathogène à… 3 milliards de lettres qui représentent l’ADN d’un génome entier !

Si cette augmentation de 3.000.000.000.000 % du volume d’informations disponibles sur la base de données était impensable jusqu’en 2014, elle ne l’est plus aujourd’hui puisque les progrès technologiques et bio-informatiques permettent à présent d’obtenir l’information génomique pour un coût de séquençage se situant aux alentours de 1.000 euros et un volume de données de l’ordre de 300 gigabytes.

Pour reprendre la métaphore de l’observation des galaxies faite par le Docteur Guillaume Smits dans l’interview que vous lirez ci-après, avec l’évolution technologique et bio-informatique des dernières années, les scientifiques sont en quelque sorte passés de la lunette d’observation de Galilée au télescope Hubble ! Ce qui a permis le passage de la génétique – l’étude individuelle des gènes – à la génomique – l’étude de l’ensemble des gènes et de leurs interactions.

C’est cette évolution que le Professeur Paul Coucke qualifie de « révolution technologique ».

Et ce sont les bénéfices de cette « révolution génomique » que nous souhaitons mettre à la disposition des scientifiques qui étudient le syndrome de Marfan pour leurs permettre de mieux comprendre la maladie. Avec l’ambition que les thérapeutes puissent ensuite « mieux informer et mieux traiter » les patients comme l’explique le Professeur Julie De Backer.

Apprivoiser le génome

L’évocation du génome nourrit de nombreux fantasmes qui se cumulent à ceux relatifs à l’algorithmique qui intervient nécessairement pour traiter l’extraordinaire volume de données que le génome représente.

Si certaines craintes sont parfaitement légitimes, il importe cependant de démêler les préjugés des faits. Et le P101GM participe de cette tentative d’« apprivoiser » le génome.

Comme le mentionne le Docteur Michel Verboogen, plusieurs initiatives en ce sens fleurissent aujourd’hui à travers le monde. On en trouve notamment en Islande, en Finlande, en France, en Estonie, au Canada, en Chine, aux Etats-Unis, à Dubaï et en Grande-Bretagne. Une des plus ambitieuses initiatives est celle du « 100.000 Genomes Project » britannique qui mobilise des budgets étatiques au service de nombreuses maladies rares – dont le syndrome de Marfan – pour utiliser le génome à des fins de diagnostic et de recherches[2].

Si le projet britannique a servi de source d’inspiration pour la mise en place de la Fondation 101 Génomes, celle-ci s’en différencie en ce qu’au stade actuel, son action est focalisée sur la recherche relative au seul syndrome de Marfan (P101GM) et qu’elle ne repose que sur des financements privés.

En Belgique, du côté institutionnel, le Centre Fédéral d’Expertise des Soins de Santé (KCE) a publié un rapport au début de l’année 2018 préconisant la mise en place d’un projet pilote pour mieux comprendre la technologie, ses coûts et ses implications avant de suivre l’exemple des nations qui progressent dans l’étude du génome[3]. À ce stade, nous comprenons que le KCE suggère qu’une technologie intermédiaire[4] soit retenue et que des moyens soient libérés en priorité pour l’oncologie en phase de soins[5] et pour participer au diagnostic des maladies rares en général. L’aspect participation à l’avancée de la recherche n’est, selon notre compréhension actuelle, pas encore totalement prise en compte à ce stade.

Néanmoins, la réflexion par rapport au génome est intense en Belgique et la Ministre de la santé a chargé la Fondation Roi Baudouin de sonder l’opinion des citoyens par rapport au génome. C’est dans ce contexte que la Fondation Roi Baudouin a accueilli notre initiative comme l’explique Madame Patricia Lanssiers et Monsieur Gerrit Rauws.

C’est fort de ses connaissances dans le domaine du génome en Belgique que la Fondation Roi Baudouin nous a suggéré de structurer notre action de manière à ce qu’elle puisse être répliquée pour d’autres maladies rares. C’est ce que nous avons fait en créant la paire Fonds 101 Génomes et Fondation 101 Génomes qui permet de mettre en place des projets génomiques pour d’autres maladies rares en s’appuyant sur l’expérience acquise avec le P101GM comme l’explique le Professeur Anne De Paepe.

Tous concernés

Toujours dans le cadre de la mission confiée par Madame la Ministre de la santé, la Fondation Roi Baudouin a notamment récemment publié une très intéressante brochure intitulée « Mon ADN, tous concernés ? »[6].

Comme son titre l’indique, cette brochure aborde la question de la responsabilité de chacun par rapport au génome et de la citoyenneté à l’échelle de l’humanité qui en découle. Cette question, également évoquée par Maître Bruno Fonteyn, est particulièrement intéressante.

En effet, chacun individu dont le génome est séquencé participe à une meilleure compréhension du génome humain et de la façon dont les gènes qui le composent interagissent entre eux.

Cela pose des questions par rapport à la responsabilité de chacun de participer à une meilleure compréhension de l’humanité pour se faire soigner soi-même mais aussi, éventuellement, pour soigner les autres.

À titre d’exemple, l’on peut citer l’histoire de Stephen Lyon Crohn qui, étant porteur d’une mutation du gène CCR5, était génétiquement immunisé contre la plupart des formes du virus du SIDA[7]. La découverte fortuite de cette mutation et de ses effets a permis la mise au point de nouveaux médicaments[8].

La révolution génomique permet aujourd’hui de multiplier les possibilités de découvrir des « gènes de super-héros » et de l’étendre au domaine des maladies rares comme l’expliquent Monsieur Peter O’Donnell et Madame Alisa Herero. C’est-à-dire de découvrir des gènes modificateurs dont l’action contrecarre (ou a contrario amplifie) l’effet pathogène d’un gène muté à l’origine d’une maladie génétique[9].

Dans ce contexte, participer soi-même à l’aventure du génome, c’est un peu comme faire un don de sang : cela peut sauver la vie de quelqu’un et cela peut aussi réciproquement sauver la nôtre.

Le couple données génomiques / données phénotypiques

Reste un point essentiel : à elle seule la consultation des 3 milliards de bases (lettres) qui composent la donnée génomique est pratiquement inutile dans la perspective qui nous intéresse[10].

Pour être vraiment utile et permettre d’établir scientifiquement des correspondances, la donnée génomique doit être couplée avec des données qui décrivent de la manière la plus précise, objective et complète possible les traits biologiques observables de la personne dont le génome est recueilli : il s’agit des données phénotypiques.

Concrètement, dans le cas du P101GM, ce n’est qu’en disposant du couple « données génomiques / données phénotypiques » que les chercheurs pourront tenter de découvrir ce à quoi correspond précisément chaque gène et/ou chaque mutation et leurs interactions. Et qu’ils pourront alors espérer comprendre la grande variabilité du spectre des atteintes dans le cadre du syndrome de Marfan – même à partir d’une mutation identique – qu’ils ne s’expliquent pas à l’heure actuelle comme l’observe, notamment, la chercheuse Aline Verstraeten.

Ce savoir permettra de mieux suivre et de mieux traiter les patients comme l’explique le Professeur Catherine Boileau et permettra de répondre à une préoccupation des familles de patients comme en témoigne la Présidente de l’ABSM, Madame Véronique Vrinds.

Sécurisation et anonymisation des données personnelles

Les 3 milliards de lettres qui composent la donnée génomique sont inintelligibles pour tout être humain sans une interface adaptée. Cette donnée est, de plus, pratiquement identique – à près de 99 % – pour tous les individus qui relèvent du genre humain. Pour l’essentiel, il est donc difficile de considérer que cette donnée partagée par tous soit une donnée personnelle au sens strict. Il ne fait par contre aucun doute que le solde, noyé dans un océan de lettres, nous est propre au point d’être tout simplement unique à chaque être humain. L’accès à ce solde – et à l’ensemble dont il peut être isolé – doit dès lors être anonymisé et sécurisé.

Les données phénotypiques sont également délicates à traiter puisqu’il s’agit de données personnelles qui correspondent en fait au dossier médical complet des individus. Ces données phénotypiques doivent donc être traitées avec le même soin que le dossier médical d’une personne qui serait mis à la disposition de chercheurs.

Tout en garantissant que le couplage avec la donnée génomique soit protégé.

Nous nous sommes entourés d’une équipe de juristes spécialisés dans les questions de protection des données personnelles pour mettre en place un cadre juridique qui permette de garantir le traitement sécurisé des données des patients dans le respect absolu de la législation en vigueur. Vous lirez ci-après les interventions de plusieurs membres de notre équipe tel que : Michael Lognoul, Assistant à l’Université de Namur (CRIDS) ; Bruno Fonteyn, Avocat au barreau de Bruxelles spécialiste des questions de sciences de la vie et ; Cécile Chabot, juriste en charge de la transposition du « Règlement Général sur la Protection des Données » (RGPD) dans les entreprises.

Ce que l’on fait et ce que l’on ne fait pas

Pour comprendre la question de l’accès sécurisé à la base de données croisées génomiques / phénotypiques que le P101GM a pour objet de mettre en place, il est essentiel de bien comprendre au préalable ce que l’on fait et ce que l’on ne fait pas.

Dans le cadre du P101GM la Fondation 101 Génomes s’est donnée pour mission de financer :

• Le séquençage complet du génome de 101 patients génétiquement diagnostiqués comme étant atteints du syndrome de Marfan en utilisant le golden standard du marché (à l’heure actuelle il s’agit de la technologie Illumina en 60 couvertures (WGS 60x)) ;
• Le stockage de cette information sous trois formats (FastQ, BAM et VCF) durant 10 ans ;
• La mise en place d’une plateforme bio-informatique permettant de croiser les données génomiques avec les données phénotypiques correspondantes ;
• Le travail d’intégration des données phénotypiques de 101 patients sur la plateforme ;
• La gestion de l’accès à la plateforme et des éventuels liens avec d’autres plateformes.

Dans le même l’esprit qu’UMD-FBN1, la Fondation ne finance pas les travaux d’une équipe de chercheurs en particulier mais met à la disposition de toutes les équipes de chercheurs à travers le monde une ressource qui leur permet de réduire substantiellement leurs coûts de recherches et de mener plus rapidement leurs propres investigations relatives au syndrome de Marfan.

Pour l’écrire simplement, les recherches scientifiques seront effectuées en aval de la plateforme bio-informatique mise en place dans le cadre du P101GM. Et c’est déjà un « sacré coup de pouce ! » à la recherche comme l’explique Madame Lauriane Janssens, chercheuse et Présidente du Réseau Marfan Européen.

Accès

Les différents niveaux d’accès prévus seront gérés par un Comité d’accès spécifique.

Sur le modèle de GnomAD, il sera possible d’effectuer une recherche en accès libre sur les données génomiques au format brut sans aucun lien avec les données phénotypiques.

L’accès aux données croisées sera accessible sur demande motivée à tous les centres de recherches qui étudient le syndrome de Marfan.

Les éventuelles demandes de recontacter les membres de la cohorte transiteront par le Comité d’accès.

Pour encourager l’industrie pharmaceutique à s’investir dans le développement de nouveaux médicaments pour les personnes atteintes du syndrome de Marfan, une forme d’accès sécurisé sous licence sera également mise en place et contribuera au financement du développement de l’outil.

Recherches parallèles

Les investigations liées à la mise en place du P101GM ont déjà permis de mettre en lumière certains éléments intéressants sur lesquels l’équipe du Docteur Guillaume Smits à l’Interuniversity Institute of Bioinformatics in Brussels ((IB)²) travaille et que nous sommes impatients de voir aboutir.

Des questions liées à l’harmonisation et à l’objectivation des données phénotypiques pour alimenter la base de données nous ont amenés à prendre contact avec Grégoire Vincke de la société Cytomine pour examiner les possibilités que l’algorithmique pourraient offrir pour le relevé des mesures de l’aorte des patients et de leur évolution.

Nous avons découvert que la technique génétique la plus utilisée à l’heure actuelle en Belgique ne permet pas dans tous les cas de poser un diagnostic génétique de Marfan et que l’usage du séquençage génomique complet (Whole Genome Sequencing – WGS) pourrait permettre de mettre un terme à l’odyssée diagnostique des patients concernés par ce problème. De manière générale, notre propre expérience et la rencontre de plusieurs familles nous mènent à penser que l’usage de la technologie WGS pourrait raccourcir sensiblement l’odyssée diagnostique[11] en plus d’alimenter les programmes de recherches. Dans cette perspective, nous espérons pouvoir mener à bien le P101GM et mettre à la disposition des autorités publiques compétentes ce que nous aurons appris pour alimenter leurs réflexions par rapport à l’utilisation du génome.

Le temps est venu…

Lorsque nous avons découvert le génome et les besoins des chercheurs, nous nous sommes demandé pourquoi le modèle que nous cherchons à mettre en place avec le P101GM n’existait pas encore. Lorsque nous présentons le P101GM, cette question revient pratiquement systématiquement. Et nous n’avons à l’heure actuelle toujours pas de réponse satisfaisante à y apporter.

Un des rares éléments de réponse que nous avons, nous a été fourni par un des (nombreux) médecins qui suit notre petit garçon lorsqu’il nous a expliqué que les obstacles étaient tellement nombreux[12] que les seules véritables avancées étaient celles portées par les associations de patients.

Notre destin et celui de nos enfants est entre nos mains. Si nous ne nous battons pas pour eux et pour aider les médecins qui tentent de les soigner, personne ne le fera.

C’est ce que le Professeur Guillaume Jondeau a, nous semble-t-il, très bien traduit en évoquant la transformation « d’un drame en une force créatrice ». Et c’est aussi ce que Madame Stéphanie Delaunay, Présidente de l’Association française Marfans, nous semble avoir très bien compris en expliquant que le P101GM est « un projet fédérateur pour les associations de patients » Marfan.

Dans son commentaire à l’article de Dessie et Laurens, le Professeur Bart Loeys confirme qu’il est impatient de s’y mettre car : « La génétique a connu une véritable révolution technologique ces dernières années et » que selon lui « le temps est venu d’utiliser cette technologie pour découvrir les explications génétiques des variations cliniques entre les patients Marfan ».

L’objectif de la F101G au travers du P101GM est d’aider les chercheurs comme le Professeur Bart Loeys à avancer de 10 ans dans leurs travaux en apprivoisant le génome pour le mettre au service des patients atteints de maladies rares.

« L’avenir reste incertain et passionnant » comme le conclut Dessie, la maman de Sam.

Romain Alderweireldt
Fondation 101 Génomes

 

[1]       Les « lettres » en question sont les fameuses bases nucléiques A (Adénine), C (Cytosine), G (Guanine) et T (Thymine) avec lesquelles le génome est rédigé.

[2]       L’ancien premier ministre britannique David Cameron dont le petit garçon, Ivan, souffrait d’une maladie rare était l’une des personnes à l’origine de ce projet.

[3]       KCE, « The use of whole genome sequencing in clinical practice : challenges and organisational considerations for Belgium » disponible sur le site du KCE à l’adresse https://kce.fgov.be/en/the-use-of-whole-genome-sequencing-in-clinical-practice-challenges-and-organisational-considerations

[4]       Il ne s’agit pas d’un séquençage ADN complet (Whole Genome Sequencing) mais d’un séquençage limité à l’ARN (Whole Exome Sequencing). Il s’agit certes, d’une ressource intéressante mais elle ne correspond malheureusement pas au golden standard actuel.

[5]       C’est-à-dire pour aider à l’identification de la thérapie la plus adaptée à mettre en place pour soigner les patients.

[6]      Disponible à l’adresse : https://www.kbs-frb.be/fr/Activities/Publications/2018/20180704PP

[7]      On lira l’histoire de Stephen Lyon Crohn dans « The Lancet » : https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(13)62279-5/fulltext.

[8]      Tel le « maraviroc ».

[9]      On consultera avec intérêt les conclusions du « Resilience Project » qui a permis d’identifier 13 individus adultes apparemment sains alors qu’ils sont porteurs de mutations pathogènes qui auraient dû provoquer chez eux de sévères maladies rares qui se développent normalement dès l’enfance (CHEN R. et al., « Analysis of 589,306 genomes identifies individuals resilient to severe Mendelian childhood diseases », Nature Biotechnology, 34, 531–538 (2016) doi:10.1038/nbt.3514, Received 29 July 2015 Accepted 12 February 2016 Published online 11 April 2016. Disponible à l’adresse : https://www.nature.com/nbt/journal/v34/n5/pdf/nbt.3514.pdf ).

[10]      Une information génomique sans phénotype peut cependant être utile dans d’autres domaines comme lorsqu’il s’agit d’étudier, par exemple, les fréquences de mutations dans la population (base de données contrôle), l’histoire des migrations, l’analyse de l’évolution, etc.

[11]      C’est d’ailleurs le constat posé en Suisse par la « Stiftung für Menschen mit seltenen Krankheiten | Foundation for People with Rare Diseases » à Zurich qui recourt désormais systématiquement au séquençage en WGS pour poser le plus rapidement possible un diagnostic fiable.

[12]      Et la complexité du système institutionnel de notre pays n’arrangerait rien selon ce praticien.